生物电神经调节治疗胃肠道疾病—骶神经刺激篇

【摘要】胃肠道与中枢神经系统有广泛的神经联系，采用神经电刺激方法治疗胃肠道疾病已成为一种新趋势。在过去十年中，生物电神经调节技术已取得很大进步，但目前普遍用于胃肠道疾病的神经调节方案仍是骶神经刺激(Sacral nerve stimulation,SNS)治疗大便失禁（Fecal incontinence，FI），其他疾病的治疗如炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）、便秘、肠易激综合征（Irritable bowe lsyndrome,IBS），均取得了不同程度的成功，证实了生物电神经调节可以治疗胃肠道疾病的观点。了解目标神经通路及其生理、病理机制，优化刺激方案，确定最佳受益患者，这将会推动生物电神经调节疗法在临床的应用进程。

生物电神经调节作为一种治疗方式，正逐步在人类临床试验中展开研究，包括帕金森病、关节炎、抑郁症，癫痫、精神分裂症、疼痛和膀胱功能障碍。其中，生物电神经调节用于缓解胃肠道相关疾病已在临床上备受青睐，图1所示为生物电神经调节治疗胃肠道疾病的刺激靶点，但具体的作用机制仍不清楚，存在一些重要的治疗问题。因此，对胃肠道的神经生物学有一个清晰的认识，可以最大限度地提高生物电神经调节疗法的有效性。在本文中，我们将主要介绍SNS疗法与神经回路的之间的联系，并讨论刺激参与的可能机制。

图1胃肠道生物电神经调节靶点

SNS治疗IBD

IBD是一种复杂的消化系统疾病，主要表现为慢性进行性胃肠道炎症，临床上表现为腹痛、腹泻、血便及体重减轻等，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD发病率近几年逐年上升，多发生于青少年群体中。

临床上通常采用传统的氨基水杨酸、糖皮质激素等药物进行治疗，但大多数患者对药物治疗无反应。近年来，研究发现迷走神经刺激（vagal nerve stimulation,VNS）可有效治疗IBD，但VNS存在影响心脏功能的隐患。单例直肠炎患者采用SNS缓解大便失禁，改善直肠粘膜状态。经过18个月的SNS治疗，组织学炎症评分下降，提出用SNS替代VNS治疗IBD。在溃疡性结肠炎的2,4,6-三硝酸铵（2,4,6-trinitrobenzenesulfonate，TNBS）大鼠模型中，与未受刺激的动物相比，刺激后的SNS显著改善了疾病评分和黏膜状况，并减少了炎症因子。临床研究结果证实了SNS在IBD治疗中的有效性，但SNS改善黏膜完整性和减少炎症的机制尚不清楚。由于SNS同时刺激运动和感觉通路，所以存在“SNS直接刺激传出神经”和“SNS通过激活骶神经而产生的效应”两种假设。

SNS治疗FI

FI是指不自主或不可控的粪便丢失，其发病率随年龄逐年增加，女性的患病率略高于男性。通过调查显示，FI患者中仅有3%的患者愿意就诊，并且大部分患者将非手术治疗（生活方式和/或行为干预、药物治疗、如厕训练和生物反馈等）方式作为首选。FI是由病理生理因素的复杂相互作用引起的神经传递受阻，使骶神经控制的肛门直肠感觉异常和肛门盆底括约肌损伤。目前FI的病因尚不明确，保守治疗效果有限。

骨盆神经产生于尾侧腰神经根(人的L5，大鼠的L6)和骶神经根(S1至S4)。它们支配人类的左结肠、乙状结肠和直肠(统称为结肠直肠)，其他物种的远端结肠和直肠。SNS通过植入骶骨椎管中的电极,发出电脉冲信号，刺激骶神经，调节中枢神经系统与肛门直肠之间的的神经传递，使肛门直肠功能恢复正常，进而缓解FI的症状，近年研究也证明了SNS治疗FI的有效性。在一项FI模型的大鼠实验中，发现SNS可以降低FI大鼠的机械敏感性，减少FI的发生；在120例FI患者永久植入SNS24个月后的随访结果显示，SNS的有效率可达85%，其中41%的患者达到了100%痊愈。美国和欧洲多家研究中心表明，SNS可使每周失禁次数平均减少6次，70%的患者改善率＞50%，并且该疗效可持续至少5年。

大量研究已经证明了SNS治疗FI的有效性。由于缺乏其他有效的治疗方法，SNS逐步被用于治疗大便失禁，电极的插入相当简单，并发症很少，成功率为50 - 70%。该装置包括一个电极探头，单边插入S3孔，并有四个电极靠近第三骶神经。电极探针通过一根导线连接到一个完全植入的皮下脉冲发生器，并可以通过外部控制器进行编程和开关。

标准刺激参数为刺激频率为14 Hz，脉宽为210s，刺激幅度根据患者对会阴部或肛门的刺激感觉设定。有一项研究分析了31Hz刺激对失去效果（14Hz）患者的改善效果。研究表明，失禁发作从每3周11.7次降至4.8次(P＜0.01)，证实了31Hz刺激对标准刺激无效患者的有效性。

SNS治疗便秘

便秘是一组临床症状，表现为排便困难和/或排便次数减少，粪便干硬。相对于FI，便秘有较高的发病率，约为12%~19%，其中女性的患病率约为男性的2倍。研究认为，SNS通过刺激骶神经，松弛肛门内括约肌，增加结肠动力，缓解便秘症状。在一项62例慢性便秘患者试验研究中，5年的长期随访结果显示，除1月、12月、36月，其它随访节点的排便次数均与基线期结果具有显著性差异。有研究表明，超过50%的慢性便秘患者在经过SNS治疗后，结肠转运时间恢复正常，排便次数明显增加。但也有研究发现，慢性便秘患者经SNS治疗后并未发现症状改善，结肠转运时间也没有改变，刺激阈值的具体影响也没有得到确切的证据。欧洲SNS共识表明，SNS是患有保守难治性慢性传输性便秘（无任何形态原因，如肠套叠、直肠前突）的患者的治疗首选。

SNS治疗IBS

IBS是一种常见的胃肠道功能性疾病，主要表现为持续存在或者间歇发作的腹痛、腹胀伴排便习惯改变，而检查后无器质性病变。IBS在我国的发病率较低，多为中青年女性。IBS的发病机制尚不明确，一些研究发现，SNS可改善直肠壁的松弛度并提高敏感度，使腹泻型IBS患者的症状减轻，从而达到缓解症状的需要。虽然SNS可能是IBS治疗的有效方式之一，但目前仍需要更多的临床研究去确定其机制和治疗效果。

1.对于经常复发和可缓解的疾病，寻找有益且临床意义重大的治疗终点是一个主要挑战；

2.实现疾病的缓解而不是症状的缓解。一般来说，治疗疾病的潜在疗法比缓解症状的疗法更可取。例如，利用神经刺激靶向抗炎通路来治疗IBD，从而改善疾病本身，而非使用生物电神经调节来阻断疼痛，让疾病和组织损伤继续发展；

3.确定大样本量的随机对照试验。首先，满足入/排标准的患者不能代表一般疾病群体；其次，植入手术后但不开机是否合乎伦理。因此，在试验分析中使用历史对照数据是必要的，即便有可能缺乏严格的试验数据记录，但缺乏直接匹配的对照组意味着提供安慰剂效应是不够的。

4.设备的安全性。药物可以停用，但植入的设备可能在其使用期间或试验期间之后仍会作为导致组织刺激或感染的潜在来源。因此，只要体内还存在植入设备，就需要持续的监测和护理。

1.优化刺激参数、明确刺激靶点；

2.缺乏是否刺激到目标神经的监测方法；

3.降低电极移位的可能性及电极移位后的风险；

4.延长设备的有效性，降低设备的失效率；

5.遵循患者的差异性，确定受益最佳患者；

6.实现设备的闭环控制，监测目标参数，自动改变参数设置；

在消化系统相关疾病不断出现、传统疗法疗效减退的严峻形势下，亟需一种行之有效的替代疗法。由于消化系统和中枢神经系统之间存在着广泛的联系，因此采用生物电神经调节治疗消化系统相关疾病已成为一个有吸引力的方向。生物电神经调节疗法已在多种胃肠疾病中取得了不同程度的成功。例如，SNS治疗IBD和便秘，但都尚未发展成一种替代疗法。目前广泛使用的唯一生物电神经调节疗法是SNS治疗大便失禁，但最佳刺激和最受益患者的选择还没得到充分探索。因此，消化系统疾病的生物电神经调节疗法的发展还需要在动物模型和临床试验中进一步探究。