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脑深部电刺激(DBS)技术的现状和未来(一)

发表时间:2021-10-11 13:53

摘要:

脑深部电刺激(DBS)是一种用电能影响大脑神经连接的神经外科操作。DBS已经是运动障碍类疾病(帕金森病、特发性震颤和肌张力障碍)的标准治疗手段。相关研究也在探索利用DBS治疗其他脑部疾病(严重抑郁症和阿兹海默病)。DBS设备改造自心脏起搏器,其中包含颅内电极,连接导线和电脉冲发生器三个主要部件。在DBS诞生的40年时间里随着工程学,影像学的进步加深了人们更好的理解DBS与患者的互动关系。电极和电池设计上的突破、脉冲发生器刺激模式的可调节、闭环/按需求刺激和脑活动检测技术都是预期会在未来提升DBS的疗效以及拓宽DBS的使用的范围。


本系列文章主要参考自Joachim K. Kraus等人在Nature-Neurology发表的综述文章:Technology of deep brain stimulation: current status and future directions并结合其他文献资料做出一定修改。


从1791年意大利医生及物理学家第一次从截断的蛙腿上记录到电信号开始,人类一直在探索人体内的各种电信号以及利用电信号来治疗疾病。神经信号是最神秘也最迷人的探索方向,其中大脑又是最为重要的器官。利用技术手段去改变大脑回路和行为模式的尝试近些年也在社会层面获得更广泛的关注。脑深部电刺激,全名(Deep Brain Stimulation)简称(DBS),是一个利用电能对大脑神经活动产生影响的干预方式,是现阶段最被接受也最重要的治疗方法。DBS在获得了美国药品监督管理局(FDA)的批准和欧洲认证(CE)后成为了运动障碍疾病:帕金森病,震颤和肌张力障碍的标准治疗手段。除此之外使用DBS干预难治性精神类疾病也是DBS的一个主要探索领域。2008年使用DBS干预强迫症的一个阳性对照实验获得了FDA的人道主义设备豁免和CE的认证,成为了第一个获准使用DBS干预的精神疾病。其他重要的难治性精神类疾病包含抑郁症、阿兹海默病、抽动症、成瘾、神经性厌食症和精神分裂也正在积极开展相关实验。因为DBS手术植入微创的特点以及相对安全的特性,也有很多相关研究尝试使用DBS来治疗耳鸣,动脉高血压,睡眠障碍等疾病。随着对DBS理解的不断深入,DBS对大脑的影响不仅仅只在生理层面影响患者,脑内电刺激也产生了一系列局部细胞、分子和神经可塑性的变化。



DBS技术的发展


DBS源于心脏起搏器,在刚诞生的最初20年几乎没取得多少进展,直到1980年代后期技术的进步突破了之前很多前期DBS的桎梏:电池大小,电池寿命,需要频繁更换电池等等。之后国际上也诞生了多家DBS设备生产商,这些厂商的出现点燃了DBS领域的产品竞争,加速了设备的迭代速度。在未来,我们期待更新颖的硬件设计、更进步的技术和更精细的算法得到应用,从而让DBS更广泛地惠及更多的人。


DBS疗法始于对解决精神病学和疼痛的探索。大脑皮质下植入电极进行慢性电刺激疗法最早由哥伦比亚大学的神经外科医生提出。他在一名患有抑郁症和厌食症女性的尾状核头部植入电极进行电刺激取得了不错的治疗效果。1952年耶鲁大学神经生理学家José Delgado和他的同事发明了一种植入颅内可远程激活的刺激器。挪威和苏联的医生在同一时期通过对大脑进行慢性电刺激来尝试寻找颅内损毁术的最佳目标。


1965年Ronald Melzack和Patrick Wall 发表了脊髓信号传递门控理论,随后第一台商用的脊髓刺激器(SCS)被用来缓解疼痛。基于SCS硬件和Mazars 和Hosobushi两人关于刺激丘脑治疗疼痛研究的启发,DBS刺激感觉丘脑治疗疼痛也迅速跟上,这个治疗在欧洲应用广泛但未在美国获批使用。当时DBS由一个电极,一个延长导线,一个射频接收器以及体外信号发生器组成。


1970年代,DBS作为干预运动障碍类疾病的手段开始被广泛的接受和使用。现代DBS设备出现于1987年。一个格勒诺布尔的研究团队发表了他们使用DBS治疗特发性震颤和缓解帕金森病震颤的经验。在1999年,区别于之前单电池单通道DBS,第一个单电池双通道的DBS设备出现在欧洲,这个系统最大可以提供250Hz的频率输出以及双侧植入,丘脑底核(STN)从这一时期开始也成为了最主要的针对帕金森病的刺激靶点。


近10年有多个企业进入DBS领域,带来了很多的DBS技术进步,如分段式电极、方向电极、可充电电池、更长的电池寿命、更灵活的刺激参数和基于无线信号传输的远程控制。最新的DBS技术发展包括可以输出电流的方向电极/分段电极,更灵活的编程控制能力,核磁影像(MRI)兼容和脑电信号采集能力。



电极和脉冲发生器的创新


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电极基础设计理念应包含以下几点:尽可能使用小的触点以获得更精确的刺激区域、更好的材料生物相容性、材料惰性、耐久性、稳定性、简单的手术操作性、良好的导电性、合适的电流输送能力、更好的结构布局、以及额外的核磁兼容能力、可采集脑信号能力等等。


电极的材料一般使用铂-铱组合,因为这个组合有很低的金属毒性和良好的导电性,外围包裹一层聚氨酯鞘来保护线路免受体内免疫系统的侵蚀。现在最常用的标准电极由四个触点构成,直径在1.27mm,每个环性触点长1.5mm,彼此之间相隔0.5mm或者1.5mm。通过改变不同的刺激触点影响不同的组织范围。


2015年开始,方向电极的出现使得刺激范围变得更加多变。方向电极和常规电极不一样的地方在于方向电极把环状触点分割成多段,提供了对特定方向刺激的能力,通过精准刺激提升刺激效率,减少刺激不必要的区域带来的副作用,从而拓宽治疗窗口。虽然增加触点能提升刺激效率但单纯增加触点也不会一直提升治疗效果,触点过多会使延伸导线的植入困难增加,增加程控调整复杂度。


作为直接植入在大脑组织内的部件,生物相容性是电极很重要的部分。长期植入的情况下,胶质细胞会包裹住电极,蛋白质吸收和离子环境都会影响电极的正常使用,引起局部炎症。现阶段DBS电极的生产多还是依靠于人力手工制造,未来运用更现代的电子设备生产技术有可能可以提高电极设计的灵活度,缩小体积,使用不同材料来达到提升长期的表现和安全性。

脉冲发生器的发展与电极相比一直进步的相对缓慢。新型的输电方式,新颖的刺激波形,电刺激程序控制(程控)的优化,能量利用效率和体积一直是临床上使患者更安全更舒适疗效更好的目标。


随着电极设计的发展方向不断增加触点,医生对患者进行程控的工作难度也成指数式增长。为了帮助医生更好的进行程控,激活组织体积(VTA)技术就是一种把电极当前刺激设置下影响的组织体积以3D模型的方式呈现在电脑屏幕上,帮助医生更直观地看到当前刺激参数会影响到脑内的哪些区域,从而调整刺激参数。基于机器学习的自动程控也是IPG在探索的一个热门创新功能,通过大数据和算法训练出来算法帮助医生提升程控效率,简化程控流程。IPG的核磁兼容也是一个重要的创新方向,核磁兼容IPG使得患者可以在植入设备以后进行正常的核磁检查,不会因此影响到医生对其他疾病的诊断。现在大部分DBS设备都已经支持使用无线数据传输来控制调整IPG的刺激参数,未来基于互联网的远程患者监控和程序应用都可以让患者免于就诊的奔波。


参考资料:

Krauss JK, Lipsman N, Aziz T, Boutet A, Brown P, Chang JW, Davidson B, Grill WM, Hariz MI, Horn A, Schulder M, Mammis A, Tass PA, Volkmann J, Lozano AM. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nat Rev Neurol. 2021 Feb;17(2):75-87. doi: 10.1038/s41582-020-00426-z. Epub 2020 Nov 26. PMID: 33244188; PMCID: PMC7116699.‍


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