帕金森疾病简介、症状和治疗方法Issuing time:2022-02-05 22:17 1.帕金森病基因研究和STN DBS与运动、功能和药理学结果的关系 帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是继阿尔茨海默病之后的第二大类神经系统变性疾病,在65岁以上人群中的患病率约为1%~2%。PD的确切病因尚不清楚,目前认为PD的发生可能与免疫/炎症、氧化应激、氨基酸毒性以及线粒体功能异常等多种机制有关,但越来越多的证据表明,遗传因素在疾病的发病机制中起着重要的作用。PD的治疗一般是药物和手术等,DBS手术后疗效或好或差些,纠其原因排除电极植入偏移和程控等问题,患者筛选的时候临床医生怎样更佳准确预测疗效,基因筛查是否可以给予医生一些启示。PD易感基因的鉴定一直是研究的热点,现将PD基因多态性研究和帕金森病基因与STN DBS疗效相关性的研究文章精华内容进行编辑汇总,希望能给PD治疗提供一些参考。 近年来关于帕金森病的基因研究,显示有二十几种基因与PD发病有关,其中一部分被命名为PARK基因家族,包括PARK1--PARK18。新的相关基因在不断被发现,如NR4A2、CHCHD2等。这些不良基因,表现各异,通过此文可以做个概况性了解。 01 PARK1基因 又名α-突触蛋白基因(SNCA基因),发现于一个意大利人。呈常染色体显性遗传。 主要表现: (1)发病年龄早,平均46岁; (2)进展快,平均病程<9年; (3)有运动迟缓、静止性震颤、强直等典型帕金森症状,常伴有如共济失调、锥体系损害、神经症状等非典型帕金森症状; (4)痴呆发病率高; (5)病理上除典型的帕金森病样改变如路易小体外,还有非特征的皮质海绵样改变,这是一个带来比较多的问题的不良基因。 02 PARK2基因 也叫PARKIN基因,呈常染色体隐性遗传。 主要表现: (1)发病年龄早,多小于40岁; (2)首发症状多为步态异常; (3)左旋多巴治疗有效,但易出现左旋多巴诱导的运动并发症; (4)症状昼夜波动; (5)腱反射增高及足部痛性肌张力障碍是其特有的症状; (6)突变数目与罹患PD的风险成正比; (7)可能出现对称发病及肌张力障碍; (8)有突变者病情进展慢,病程长。 (9)病理检查为黑质和蓝斑的神经元丢失及胶质增生,不伴有路易小体形成。 这是一个青年型帕金森病基因;由于对左旋多巴(美多芭、息宁等)的敏感,这类患者应延迟左旋多巴类药物的使用,首选森福罗、泰舒达、咪多吡等药物。即使后期使用左旋多巴药物,也要尽可能小剂量使用。 03 PARK3基因 研究不多,主要在北欧发现其家族遗传性。 04 PARK4基因 发现于美国帕金森患者,该基因与PARK1类似,可能是同一基因。 05 PARK5基因 常染色体显性遗传,较为少见,发现于德国人。PARK5基因的93 位密码子异亮氨酸。I93M 突变导致UCH-L1 的非正常表达,进一步导致泛素-蛋白酶体系统蛋白水解途径的异常以及神经元中异常蛋白质的积聚,从而导致神经元的变性坏死,最终引发PD。 06 PARK6基因 又名PINK1基因,呈常染色体隐性遗传。 主要表现: (1)发病年龄早,多小于50岁; (2)病程长,病情进展缓慢,运动迟缓、肌强直、震颤等症状较轻; (3)小剂量多巴制剂疗效良好,但易出现多巴诱导的运动并发症; (4)腱反射亢进、肌张力障碍、睡眠后症状减轻、,精神障碍等症 状和体征较为罕见 这个不良基因似乎温和一些,要注意左旋多巴的问题,宜晚用、少用 07 PARK7基因 又名DJ-1基因,发现于荷兰患者,呈常染色体隐性遗传。 主要表现: (1)发病年龄早,平均30岁; (2)病情进展缓慢,首发症状不对称; (3)多巴制剂疗效良好,但易出现症状波动等不良反应; (4)早期行为失常,张力障碍明显,容易出现精神障碍症状(重度焦虑、神经性发作),还有塑像征和短指/趾征 。 这也是一个青年型不良基因,精神问题较重一些 08 PARK8基因 又名LRRK2基因,呈常染色体显性遗传。 主要表现: (1)发病年龄较晚,平均59岁发病; (2)病情进展缓慢,具有典型PD临床症状; (3)多巴制剂疗效良好,不能与特发性PD相鉴别; (4)病理改变多样包括路易小体形成和微管蛋白聚集等。 该不良基因最为温和,带来的问题较少。 是常见的家族性帕金森、散发性帕金森中不良基因。是目前帕金森基因研究的比较多的一个基因。其中G2019S是常见的LRRK2基因突变点。国内外多有报道。 09 PARK9基因 又名ATP13a2基因,发现于约旦,呈常染色体隐性遗传。 主要表现: (1)发病年龄很早,小于21岁,多为青少年发病; (2)病情进展快,表现为锥体束征阳性、痴呆以及核上性凝视麻痹; (3)左旋多巴药物疗效较好; (4)头颅MRI显示苍白球、锥体束及广泛脑皮质萎缩,晚期则全脑萎缩。 该不良基因导致较为罕见的少年型帕金森症状,也叫KRD病,痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆是其特点。 10 PARK10基因 少见,研究也少。 11 PARK11基因 又名GIGYF2基因,研究较少。 有研究对300个中国散发性帕金森患者做基因检测,发现8例。 12 PARK12基因 研究较少。 13 PARK13基因 又名HtrA2基因,在亚洲人种中罕见,主要报道来自欧洲人种。 14 PARK14基因 又名PLA2G6基因,呈常染色体隐性遗传。 主要特征是年轻起病,进行性发展的伴有视力障碍的锥体外系-锥体系综合征,有早期小脑体征和迟发型帕金森综合征 15 PARK15基因 又名FBX07基因,呈常染色体隐性遗传。 表现为进行性的帕金森综合征和锥体束征,故命名为苍白球一锥体束综合征。既有帕金森样的表现,又有痉挛、腱反射亢进、病理征阳性等问题。携带FBX07基因突变的患者一般其头颅MRI和SPECT显示正常,而FP-CIT SPECT提示黑质纹状体区突触前的多巴胺神经元的丢失。 16 PARK16基因 新发现的不良基因,研究较少。日本人、欧洲人都有发现。Deng等进行了一项长达9年的纵向研究,研究结果表明,PARK16变异携带者在患病5年后比非携带者运动症状的发展恶化更快。 17 PARK17基因 又名GAK基因,台湾有报道,此基因可能是中国人患帕金森病的重要危险基因。 18 PARK18基因 又名HLA-DRA基因,多见于欧洲人种的报道,中国报道少见。可能与多发性硬化病相关。 其他新发现的不良基因:
其他新发现的不良基因: 19 NR4A2基因 晚发型帕金森病,较为少见,中国曾有报道。 20 CHCHD2基因 发现于日本人,常染色体显性遗传,研究尚少。 21 维生素D受体基因 维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)基因, 研究表明,PD 的细胞病理学变化主要表现为多巴胺能神经元丧失,1,25(OH)2D3与VDR结合后,能够促进患有PD的青年大鼠受损黑质多巴胺能神经元的修复。维生素D缺乏可增加PD发生的风险。 22 儿茶酚⁃O⁃甲基转移酶基因 儿茶酚⁃O⁃甲基转移酶(catecholamine-O-methyltransferase, COMT)基因,COMT是一种重要的代谢酶,参与了多巴胺和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质的失活。因此,COMT活性的增加可能直接降低PD病人黑质多巴胺的含量。李华钢等在中国人中使用恩他卡朋联合左旋多巴/卡比多巴(LCE方案)治疗PD,发现相对于携带COMT基因rs4680位点GA/AA基因型 的PD病人,携带GG基因型的PD病人“开”期时间延长,“关”期时间缩短,PD综合评分量表UPDRSⅡ~Ⅳ评分降低,且抑郁和生活质量的改善情况也更优。 23 脑源性神经营养因子基因 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic-factor, BNDF)基因,BDNF的减少可能与PD黑质多巴胺能神经元的丢失和 PD 的发病有关。同时,PD病人血清 BDNF水平也明显降低。Zintzaras等的研究表明,BDNFVal66Met与PD易感性无关,但亦有研究显示其可能是PD病人认知功能障碍的危险因素 24 β 葡萄糖脑苷脂酶基因 β 葡萄糖脑苷脂酶(β⁃glucocerbrosidase, GBA) 基因, GBA基因位于人染色体1q21。越来越多证据显示,基因的变异可导致其活性降低,研究显示,GBA基因的突变将改变细胞膜的脂质组成,促进SNCA在细胞质中的积聚,不仅会对神经元产生氧化毒性作用,还会导致囊泡循环障碍,从而促进PD的发生。 25 其他 PITX3基因位于第10号染色体上,PITX3是一种 转录因子,对中脑多巴胺能神经元的早期分化、功能和存活具有重要意义。PITX3基因多态性可导致多巴胺能神经元的发育及功能出现显著障碍,增加罹患PD的风险。PITX3rs4919621(A>T)和rs2281983(C>T)基因多态性与PD的易感性关系密切。同时PITX3基因多态性可能增加PD病人发生痴呆的风险。Qiu等的研究结果表明,在亚洲人群中,PITX3基因 rs3758549位点与PD的易感性显著相关,尤其是与早发性PD相关,而与白种人PD的发生无关。 目前已知的与PD相关的多巴胺受体(dopamine receptor,DR)基因主要有DRD2、DRD3、DRD5。DRD2基因位于染色体11q23上,参与突触前和突触后神经元的多巴胺作用。DRD2TaqIA(rs1800497)是该基因的主要遗传变异,不仅与运动症状波动和运动障碍等有关,也与左旋多巴治疗PD病人的疗效相关。
讨论及总结 帕金森病是一种由基因、环境、衰老等因素共同作用导致的疾病,决定了其疑难性和复杂性,这几年基因技术高速发展,虽不能做到基因治疗,但基因检测技术已足以预测风险。基因技术是精准医疗重要的基础,同样在DBS治疗与基因的相关性的研究也越来越多,2019年2月由CarloAlbertoArtusi,MD等发表的一篇综述《单基因帕金森病患者STN脑深部电刺激与运动、功能和药理学结果的关系》文章系统回顾和荟萃分析,在PubMed检索了1990年1月1日至2018年5月1日期间发表的LRRK2、GBA或PRKN基因突变的帕金森病介入和非介入研究。纳入标准:文章中有报道STN DBS治疗前后帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-III)运动亚量表以英文发表的文章,涉及人类受试者。文章纳入了符合标准的17项研究,包括8项队列研究(47.1%)、3项病例系列研究(17.6%)和6项病例报告(35.3%),共涉及518例患者。分析每种单基因型帕金森病UPDRS-III评分和左旋多巴等效日剂量(LEDD)的主要结果和测量变化。其他终点包括日常生活活动(UPDRS-II)、运动并发症(UPDRS-IV)和认知功能。LRRK2组UPDRS-III评分改善了46%,GBA 49%,PRKN 43%,53%为特发性帕金森病。LRRK2组LEDD降低61%; GBALEDD降低 22%,PRKN LEDD降低61%,55%为特发性帕金森病(681.8 mg/d; 95%置信区间,544.4 - -819.1;P <措施)。PRKN突变的携带者表现出持续性PRKN突变体显示了UPDRS-II和UPDRS-IV的持续改进,而LRRK2突变体携带者仅在UPDRS-IV中得到了改进。GBA突变体显示出更差的后遗症认知和功能表现。 综述和荟萃分析的结果证实,在单基因型帕金森病中,STN DBS与改善运动结局一致。然而,STN DBS在减少LEDD、运动并发症和认知结果方面存在差异。在这项荟萃分析中,单基因帕金森病携带者的总体比例(2%-8%GBA, 2%-10%的PRKN,10%-47%的LRRK2)与之前的研究结果一致,表明在选择外科治疗的帕金森病患者中,LRRK2、GBA和PRKN突变的患病率相对较高。虽然这一观察结果强调了阐明STN DBS后遗传因素对功能结果影响的重要性,但与单基因型帕金森病相关的变异性(例如,起病年龄从合并PRKN和PINK1携带者的15岁到GBA携带者的44岁不等;STN DBS的病程从SNCA携带者的5年到联合PRKN和PINK1携带者的45年不等,在解释这些结果时应考虑相关但未测量的表观遗传因素。 帕金森病的LRRK2突变对STN DBS表现出良好的运动反应,UPDRS-III评分降低了46%,多巴胺能治疗降低了60%以上。LRRK2基因中常见的G2019S基因携带者,其日常生活活动结果与特发性帕金森病携带者相似,而R1441G基因携带者在STN DBS后迅速恶化。这些发现与G2019S相关的帕金森病与特发性帕金森病相比,表现出更温和的运动功能下降和更慢的药物和刺激抵抗症状的进展是一致的。到目前为止,在LRRK2基因中已经发现了7个错义突变,占所有帕金森病病例的1%到2%。G2019S变异是普遍的,而其他6个变异很少被观察到,除了巴斯克后裔患者的R1441G变异。与这些突变相关的表型没有明确的差异,但罕见的突变似乎具有更高的临床外显率。尽管如此,目前的数据仍然不足以确定G2019S变异携带者在STN DBS后可获得更有利的结果。 帕金森病的GBA基因突变显示出运动功能的显著改善,与其他单基因型帕金森病相比,认知并发症的发生率要高得多,STN DBS治疗后的LEDD减少率也较低(散发性帕金森病患者中,这一比例为22%对55%)。我们不能排除GBA基因突变导致更具侵略性,可能在DBS后仍需要服用更高剂量的左旋多巴。与27例散发性帕金森病患者相比,在20例帕金森病患者的队列中发现,GBA突变与发病年龄相对较早、认知症状进展更快、姿势不稳定和步态异常相关。抑郁、焦虑、社交障碍和幻觉也可能在这些患者中更为常见。在接受STN DBS治疗的帕金森病患者中,高达5%的患者可能是GBA基因突变的携带者,但我们无法确定在这一特定人群中哪些GBA基因突变最具代表性。总的来说,这项荟萃分析证实了STN DBS对GBA突变携带者的运动优势,但表明认知并发症的发生率更高。因此,对STN DBS进行全面的神经心理学评估,并仔细讨论其风险/回报情况,对于这一特定人群来说是非常重要的。 帕金森病中PRKN突变对STN DBS有良好的应答,具有实质性意义,运动并发症的改善和手术治疗后4年相对较低的痴呆患病率。这些数据表明,这一人群可能特别适合STN DBS,特别是因为早期发展的运动障碍和其他左旋多巴相关的运动波动。另一方面,PRKN突变携带者中行为和精神症状的高发性,需要在考虑这些携带者是否有资格接受STN DBS之前,进行仔细的神经心理学评估。PRKN突变是早发性帕金森病常见的已知病因,在30岁以下的家族性帕金森病中占77%,在一般早发性帕金森病中占10% ~ 20%。大约30%的PRKN突变来自于单核苷酸多态性的改变,10%来自于小的缺失,超过50%来自于一个或多个外显子的缺失或重复。 杂合的PRKN突变认为是不致病的,这种可能性是存在的,由于并非所有的外显子都进行了检测或进行了基因剂量分析,在较早的研究中,纯合子或复合杂合子的PRKN突变被错误地诊断为杂合子。从这一选定的亚组的结果显示,STN DBS治疗后运动功能改善了41%,而对照组为53%,LEDD降低了76%,对照组为55%。总之,这些数据表明,PRKN突变携带者(纯合子和杂合子)的STN DBS可能产生至少可与特发性帕金森病患者相同的运动功能改善。 只有单个病例报道了STN DBS在罕见的单基因型帕金森病中的疗效,单例报告显示,SNCA和PINK1突变的运动功能有中度改善,而PRKN和PINK1联合突变的运动功能也有改善。尽管如此,与这些罕见的遗传变异相关的进展模式的变异性使得这些数据在当时的价值不确定。携带SNCA突变的患者容易出现认知能力下降、自主神经功能障碍、言语问题和行为改变,这些都可能影响STN DBS的整体预后。另一方面,PINK1突变的携带者通常表现出非运动症状的进展缓慢,这表明这种特殊的亚型帕金森病可能是STN DBS治疗运动并发症的良好候选。然而,精神症状的高患病率必须重视术前筛查。 DJ-1突变是一种罕见的常染色体隐性遗传,单基因型早发性帕金森病。突变DJ-1、PRKN PINK1基因可能有类似的表型,以一个发病年龄25到30年,轻度非运动症状,有小剂量左旋多巴即可导致异动和肌张力障碍的倾向,这可能更适用于STN DBS的治疗。 LRRK2和PRKN突变中的G2019变体在运动并发症和日常生活活动方面表现出持续的优势,而GBA突变携带者在手术治疗后2 - 7年内经常出现认知障碍和刺激耐受症状。后一个发现是由于对STN DBS的不完全应答,还是由于GBA表型固有的更快的残疾累积,目前尚不清楚。针对SNCA和PINK1突变的有限数据突出表明,大规模、多中心研究的关键需求尚未得到满足。 描述与罕见的帕金森病遗传变异相关的疾病进展的自然模式。一种更常见的基因分析的出现的可能性源于基因面板的大幅下降(因此更广泛的可用性),这些基因面板被设计用来检测SNCA、LRRK2、PRKN、GBA、PINK1、DJ-1和VPS35 (OMIM *601501)基因中致病变异的存在。考虑到拷贝数变异在帕金森病中SNCA和PRNK突变的发病机制中的致病作用,这些基因面板分析应该结合测序和基因剂量。外显子组测序可能是比预先设计的基因板更全面的选择,但在评估PRKN和GBA基因变异方面仍然存在困难。 本荟萃分析和系统回顾表明,携带LRRK2、GBA和PRKN基因突变的帕金森病患者在STN DBS后表现出良好的运动优势,可与特发性帕金森病患者相媲美。LRRK2和PRKN G2019突变的患者在运动并发症和日常生活活动方面表现出持续优势,而GBA突变的患者在手术治疗后2 - 7年内经常出现认知障碍和刺激耐受症状。然而,目前的证据水平仍然不足以推荐对被认为是STN DBS候选的帕金森病患者进行基因筛查。更大的、理想的、前瞻性的研究可能为建立更完善的遗传信息服务的领域提供依据,为帕金森病的高级治疗选择最佳候选人的过程提供信息。
参考文献: 1.CarloAlbertoArtusi,MD;AlokK.Dwivedi,PhD;AlbertoRomagnolo,MD. Association of Subthalamic Deep Brain Stimulation With Motor,Functional, and Pharmacologic Outcomes in Patients With Monogenic Parkinson Disease,A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open. 2019;2(2):e187800.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.7800. 2.宋秋霞等,帕金森病相关基因致病基因的基因表型特点研究进展,1008-0678(2013)01-109-06. 3.魏颖鸿,帕金森病多态性的研究进展,doi:10.3969/j.issn.1003-9198.2019.07.004. 4.姜明,段春礼,杨 慧,PARK基因家族与帕金森病研究进展,生理科学进展 2015 年第 46 卷第 2 期。 2.什么是帕金森病? 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病,老年人多见,平均发病年龄为60岁左右,40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例,仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡,由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚,遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。 帕金森氏病又称震颤麻痹,是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。其得名是因为一个名为帕金森的英国医生首先描述了这些症状,包括运动障碍、震颤和肌肉僵直。早期,人们对该病进行了细致的观察,发现除了震颤外,尚有肌肉僵直、写字越写越小等其它症状,但是四肢的肌肉的力量并没有受损,认为称麻痹并不合适,所以建议将该病命名为“帕金森病”。 3.帕金森病的由来? 帕金森病的英文原名为Parkinson's Disease。因为詹姆士·帕金森(James Parkinson)于1817年在英国发现此神经综合症。詹姆斯·帕金森1755年出生于伦敦近郊一个半自治郡Shoreditch,詹姆斯·帕金森的父亲-约翰·帕金森是他们家族四代外科医生兼药剂师的第一人,詹姆斯·帕金森16岁就开始在父亲的诊所里做学徒,20岁又在伦敦医院做了半年的实习医生,26岁的时候他与当地丝厂厂主的女儿玛丽·戴尔结婚,因为父亲患有痛风,詹姆斯·帕金森逐渐接替了父亲的工作。1782-1785年,詹姆斯·帕金森接连目睹了弟弟、父亲、他的大儿子的死亡,虽然如此,他的事业仍然保持良好的发展,因为他的工作经验,经过口试后,他29岁时获得了外科医生资格,32岁时发表了《闪电击伤的影响》一文,随后成为伦敦医学会会员。 4.帕金森病的典型症状? 帕金森病大多数患者于50-60岁发病。国外男性发病多于女性(2:1),我国的资料也表明,男性明显多于女性,两者之比达2-3:1。帕金森病的症状发展一般比较缓慢,发展的顺序各患者之间不尽相同,大多数患者已有震颤或运动障碍数月甚至几年后才引起重视。临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势异常等。 5.帕金森病的治疗方法? 众所周知,帕金森病的主要发病对象是中老年人,是一种常见的中枢神经系统变性疾病。帕金森病会大大降低患者的生活质量,特别是到了疾病后期,还会导致患者生活不能自理,而且,帕金森病还存在非运动症状,如心理方面的问题如抑郁、焦虑等也给病人及家属带来较大负担。所以,得了帕金森病要及时治疗,以免错过治疗的最佳时机。那么,得了帕金森病后,都有哪些治疗方法呢? 6.什么样的病人适合做DBS手术? 脑深部电刺激术 (DBS),俗称“脑起搏器” ,主要通过在脑内特定的神经核团植入电极 ,释放高频电刺激 ,抑制了这些因多巴胺能神经元减少而过度兴奋的神经元的电冲动 ,减低了其过度兴奋的状态 ,从而减轻帕金森病症状。治疗缓解帕金森病的三个主要症状 :震颤、僵直和运动迟缓 ,尤其对中线症状有很好的改善作用 ,如起步和翻身困难等。脑起搏器是一套精致小巧的微电子装置 ,包括一个脉冲发生器、一根电极和一根延伸导线 ,这些部件均植入体内。植入体内的部件不会影响病人的日常生活。 7.帕金森患者在日常生活中应该注意哪些呢?】 Prev脑深部电刺激治疗抑郁症疾病
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